【天海神免资讯速递】GFAP亚基研究进展

大多数描述 GFAP 表达模式和调节的文章主要关注 GFAP-α 。GFAP亚基 α、δ、ε 和 κ 包含相同的头部和螺旋结构域，但 C 端尾部是不同的，并且可能具有不同的功能。GFAP-ε 在早期发育过程中表达，在脑室周围区、海马体和中枢脊髓的神经祖细胞中最为丰富。GFAP-κ 在胎儿发育早期表达最丰富，但其表达随后迅速下降，而GFAP-α 和 GFAP-ε的表达逐渐增强。目前研究认为与神经免疫密切相关的是GFAP-α 和 GFAP-ε 。

1、GFAP-α

经典亚基：主要表达于 CNS 的星形胶质细胞，参与维持细胞骨架稳定性和血脑屏障功能。在生理状态下，其免疫原性较低，但在炎症或损伤时，可能因构象改变或释放至细胞外而被免疫系统识别。一项包含102名患者的临床研究显示，在脑膜、脑、脊髓或全部 3 种炎症 （脑膜脑脊髓炎）患者中，CSF 检测对这些表型的特异性最高 （94%），GFAP-α 亚基的敏感性最高 （100%）。

组织分布：局限于 CNS，如大脑、脊髓的灰质和白质星形胶质细胞，外周组织中几乎不表达。

2、GFAP-ε

非经典亚基：由不同启动子驱动转录，氨基酸序列与 α 亚基有约 60% 同源性，但 N 端和 C 端结构差异显著。

组织分布：除 CNS 外，还表达于外周神经系统（如施万细胞）、睾丸、肺及免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞），提示其可能参与外周免疫调节。

1. 自身免疫性 GFAP 星形细胞病（GFAP-A）

A、疾病关联：2016 年首次报道，患者血清 / 脑脊液中存在抗 GFAP 抗体，主要靶向 GFAP-α 亚基。

B、临床表现：脑炎、脑膜炎、脊髓炎等，伴发热、癫痫、认知障碍，部分患者合并肿瘤或其他自身免疫病（如系统性红斑狼疮）。约31% 的中国队列患者出现轴索性周围神经病，以下肢运动纤维受累为主。

C、影像学特征：MRI 显示双侧皮层下白质、基底节对称性异常信号，脑膜强化或垂直于脑室的放射状血管周围强化。脊髓病变常累及颈胸段，呈纵向广泛分布，伴中央管线样强化。

D、机制：抗 GFAP-α 抗体通过补体依赖的细胞毒性作用或调理作用损伤星形胶质细胞，破坏血脑屏障，诱导促炎因子释放，加剧神经炎症。

F、临床应用：脑脊液 GFAP-α 水平升高可作为疾病活动性标志物，其浓度与神经功能缺损程度及预后相关；抗 GFAP-α 抗体检测已纳入自身免疫性脑炎诊断标准，指导免疫治疗（如糖皮质激素、免疫球蛋白、利妥昔单抗）。

2. 中枢神经系统以外的自身免疫病

     目前研究较少，但有报道 GFAP-α 可能通过分子模拟机制参与自身免疫反应。例如，某些细菌或病毒抗原与 GFAP-α 存在同源序列，可能诱发交叉免疫反应，但其具体关联仍需验证。

1. 外周免疫调节与自身免疫病

免疫细胞表达：GFAP-ε 在巨噬细胞和树突状细胞中表达，参与调控 TLR（ Toll 样受体）信号通路。研究显示，GFAP-ε 缺失可增强小鼠巨噬细胞的炎症因子分泌（如 TNF-α、IL-6），促进实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，MS 模型）的进展，提示其可能作为内源性抗炎因子抑制过度免疫反应。

自身抗体靶点：在类风湿关节炎（RA）和系统性硬化症（SSc）患者血清中，可检测到低滴度抗 GFAP-ε-IgG，其临床意义尚不明确，可能与疾病活动性或器官纤维化相关。

2. 自身免疫性睾丸炎与生殖系统疾病

      GFAP-ε 在睾丸支持细胞中高表达，其异常表达可能引发自身免疫性睾丸炎。动物模型显示，免疫接种 GFAP-ε 可诱导睾丸炎和不育，提示 GFAP-ε 可能作为生殖系统自身抗原参与免疫耐受破坏。

3. 肺部自身免疫疾病

      GFAP-ε 在肺泡 Ⅱ 型上皮细胞中表达，在特发性肺纤维化（IPF）和系统性红斑狼疮（SLE）相关间质性肺病中，GFAP-ε 表达上调，可能通过激活成纤维细胞促进肺纤维化，但其与自身抗体的关联仍需进一步研究。

 在梅奥诊所团队的一项研究中，102 例被诊断为 GFAP-A 的患者中，100%（102/102）的血清和 / 或脑脊液中 GFAP-α-IgG 阳性，81%（76/94）的患者 GFAP-ɛ-IgG 阳性，54% 的患者 GFAP-α-IgG 和 GFAP-ɛ-IgG 双阳性。GFAP 抗体亚型主要为 GFAP-α-IgG，其次为 GFAP-ɛ和 GFAP-δ-IgG。该项目组发现，在21 例 GFAP-α-IgG 和 / 或 GFAP-ɛ-IgG 阳性患者样本中，其中 16 例（76.2%）GFAP-α-IgG 和 GFAP-ɛ-IgG 双阳性，5 例（23.8%）仅 GFAP-ɛ-IgG 阳性。

在已报道的实验室结果中发现检测 GFAP-α-IgG的敏感性高于其他亚型。但中国的一项临床研究表明， 在19 例接受 CSF 检测的中国患者中，研究人员确定了 14 例为 GFAP-α- IgG 阳性，GFAP-ε-IgG 阳性亦有5例，这表明在检测中加入其他GFAP异构体对于临床研究的必要性。

       在常规的GFAP-IgG检测中，通常仅以GFAP-α亚基为抗原。鉴于GFAP多亚基检测更具有临床意义，天海新域实验室提供的基于CBA法的GFAP-IgG检测，同时涵盖了GFAP-α和GFAP-ɛ亚基，不仅提高了检测的灵敏度，而且还能够明确GFAP亚基类型，对于疾病的诊疗和预后，更具有指导意义。

GFAP 亚基的研究已从基础机制逐步迈向临床转化。GFAP-α作为核心致病亚基，在 GFAP-A 和神经退行性疾病中具有重要的诊断和治疗意义；GFAP-ε在肿瘤和自身免疫性疾病中的双重角色崭露头角。未来需进一步明确亚基特异性机制，开发更精准的检测技术和靶向治疗策略，以推动相关疾病的早期诊断和个体化管理。