【天海神免资讯速递】解读 Nature 子刊重磅综述｜原发性自身免疫性神经病变、靶向新药、生物标志物前沿全景

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GBS 属于感染后单相病程疾病。空肠弯曲菌等病原体抗原与轴膜、施万细胞膜上神经节苷脂存在分子模拟，机体产生交叉反应抗体造成周围神经损伤。传统观念认为，抗 GM1 IgG 抗体只出现在急性运动轴索型神经病（AMAN）轴索亚型。

2025 年一项纳入 1400 余例 GBS 患者的大规模糖基阵列研究刷新认知：抗神经节苷脂抗体可区分 GBS 患者与健康人群，具备诊断潜力；既往经典关联得到验证，抗 GQ1b 抗体对应 Miller-Fisher 综合征；GM1 复合物抗体并非轴索亚型特有，脱髓鞘电生理表型患者同样可检出，只是滴度在轴索、神经不可兴奋亚型更高。部分抗体谱，如抗 GalNac-GD1a 抗体提示患者预后不良。

值得注意：占 GBS 很大比例的急性炎症性脱髓鞘多发性神经病（AIDP），至今仍未找到明确靶抗原。部分支原体感染后儿童患者可检出抗半乳糖脑苷脂抗体，但仅为小亚群。近年研究提示，细胞免疫同样参与 AIDP 发病：AIDP 患者体内可检测识别周围髓鞘抗原的多克隆 CD4⁺、CD8⁺T 细胞，该现象在 AMAN 及健康对照人群不存在。这提示即便临床表现相似，GBS 内部致病机制也存在异质性。

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多灶性运动神经病（MMN）中约 50% 患者存在单纯抗 GM1 IgM 抗体；采用组合糖阵列检测，合并 GalC 复合物后阳性率可达 6070%。MGUSP 患者约半数存在抗 MAG 蛋白 HNK-1 糖表位 IgM 抗体。即便部分 MMN 患者无法检出 GM1 抗体，其血清 IgM 依旧可以诱导运动神经元损伤，提示疾病依旧由 IgM 介导。

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CIDP 异质性极强，体液免疫、细胞免疫均参与发病，长期以来通用抗原靶标始终未能确定。研究发现部分既往被诊断为 CIDP 的患者，血清存在靶向郎飞结、结旁区细胞黏附分子抗体，由此划分出独立疾病类别 ——自身免疫性郎飞结病，占既往 CIDP 诊断人群的 1%-10%。靶抗原包括 CNTN1、CASPR1、NF155、泛神经束蛋白（pan-NF）。

该类患者表型往往比普通 CIDP 更重，对 IVIg 应答差；抗体亚型多为 IgG4。IgG4 无法激活补体，但通过破坏蛋白配体相互作用致病。新研究揭示：抗体的效价（单价 / 二价）同样决定致病性。CNTN1 抗体即使单价片段即可干扰蛋白相互作用；而 NF155 抗体必须二价结构才能清除施万细胞表面 NF155 分子。这为未来干预提供全新思路。

除此之外，CIDP 中新候选抗体（LGI4、二氢硫辛酰胺 S-乙酰转移酶等）陆续报道，但多数尚待更大队列验证。高通量抗原芯片发现 CIDP 患者抗体谱富集细胞连接蛋白，仍需要外部队列重复。

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抗神经节苷脂、糖表位抗体（多为 IgG1、IgM 亚型）可以激活补体经典通路，最终形成膜攻击复合物 MAC 造成神经组织损伤。动物模型中，单纯自身抗体损伤有限，补体可显著放大病理效应。GBS、MMN 患者体内补体激活水平与疾病活动度相关。即使靶抗原不明的 CIDP 患者，同样存在补体激活升高；CD59（补体抑制分子）致病突变可诱发类 CIDP 表型，直接证明补体调控失衡足以驱动慢性自身免疫性神经病。

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• 不再推荐依靠电生理区分 AIDP/AMAN 亚型用于临床诊断，电生理分型仅保留科研用途；更加细化临床亚型判定标准。

• 推荐特定场景检测抗神经节苷脂抗体：怀疑 Miller-Fisher 综合征检测抗GQ1b；运动型 GBS 检测抗-GM1，用于鉴别诊断；但检测技术差异限制其普适筛查。

• IVIg 治疗效果差、病情反复加重时，需要筛查结 / 结旁区抗体。

• 脑脊液、神经影像学作为支持诊断证据。

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• 将原 3 级诊断（确诊、很可能、可能）简化为两级：CIDP、可能 CIDP。细化典型、远端型、局灶/多灶型、运动型、感觉型各亚型临床表现、警示信号与鉴别诊断。

• 电生理标准针对不同亚型单独设定；远端 CIDP 电生理标准收紧，减少该亚型过度诊断。

• 明确脑脊液、影像、神经活检作为支持证据；禁止将 “免疫治疗有效” 作为诊断依据，必须采用经过验证的量表客观评估疗效，避免主观改善造成误诊。

• 建议所有 CIDP 患者考虑筛查郎飞结相关抗体；尤其出现常规治疗应答差、起病急骤、震颤、严重共济失调、远端无力、呼吸受累、颅神经损害、肾病综合征、脑脊液蛋白显著升高等临床特征时，抗体检测优先级更高。

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• 利妥昔单抗：自身免疫性郎飞结病多个开放标签研究显示，利妥昔单抗 B 细胞清除可降低郎飞结病抗体滴度，获得持久临床缓解，目前属于超适应症使用。但尚缺少高质量随机对照试验确证。 CIDP 开放研究显示 70% 以上患者症状改善、激素减量、延长缓解期；但一项随机对照主要终点为阴性，没有证实其能够推迟 IVIg 再次使用时间。在抗-MAG 神经病，整体疗效有限，仅约 20% 患者可获益。

• BTK 抑制剂（泽布替尼、阿卡布替尼）：针对 MYD88 突变 IgM 介导神经病。华氏巨球蛋白血症 III 期研究事后分析提示 BTK 抑制剂可改善周围神经症状。目前多项临床试验正在 MMN、抗-MAG 神经病开展。

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FcRn 受体负责循环 IgG 回收延长半衰期，阻断 FcRn 可降低体内总 IgG 水平。

Efgartigimod：首个获得 FDA、EMA 批准用于成人 CIDP 的靶向药物。II 期 ADHERE 随机撤药试验：开放治疗阶段 66% 患者病情改善；双盲安慰剂对照阶段，Efgartigimod 组复发率 27.9%，安慰剂组 53.6%（HR=0.39，P＜0.0001）。但是临床实践仍存在待解决问题：从 IVIg 转换为本药后存在严重病情反弹报道，最佳给药时机、获益人群特征仍需要明确。

同为 FcRn 抑制剂的 Rozanolixizumab 在 CIDP IIa 期未达到主要终点；Nipocalimab、Batoclimab 尚在大型多中心临床试验阶段。

Imlifidase 是 IgG 裂解蛋白酶，用于 GBS 的 II 期开放研究显示安全性良好，8 周 67% 患者恢复独立行走，为 GBS 提供 IgG 耗竭新思路。

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补体是重要效应通路，但靶向不同补体分子结局差异巨大。

• GBS：抗-C5 单抗依库珠单抗 II、III 期试验未达主要终点，提示单纯阻断终末补体通路不足以改善 GBS 结局。ANX005（抗-C1q，阻断补体经典通路起始）III 期初步结果显示 30 mg/kg 剂量组达到主要终点，患者恢复速度优于安慰剂。

• CIDP：Riliprubart（抗-C1s）II 期结果鼓舞人心：标准治疗转换队列 87% 不复发，52% 患者优于基线；难治队列 50%、初治队列 75% 获得至少 1 分 INCAT 改善。两项 III 期已经启动，分别对比 IVIg 与用于难治人群。Empasiprubart（C2 抑制剂）也进入 III 期开发。

• MMN：依库珠单抗无效；Empasiprubart II 期显著降低 IVIg 需求，超半数受试者主观显著改善，III 期正在开展。

重要启示：同样是补体介导疾病，靶向补体通路不同位置，临床疗效截然不同。早期经典通路阻断（C1q、C1s、C2）相比阻断终末 C5，在 GBS、MMN 中表现更优。

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• GBS：部分神经节苷脂抗体提示预后；

• 自身免疫性郎飞结病：结/结旁抗体滴度与病情高度相关，治疗缓解后抗体转阴；抗体复现提示复发风险，既可用于诊断，也用于监测治疗应答。

• MMN、抗MAG 神经病：IgM 抗体诊断价值明确，但抗体滴度与病情活动度相关性不一致。

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• GBS：发病初期 sNfL 升高，独立预测轴索损伤与长期残疾，识别高不良预后风险患者。

• 自身免疫性郎飞结病：基线 sNfL 显著升高，治疗缓解后回落至正常，即使抗体没有完全转阴，sNfL 可证实疾病活动缓解。

• CIDP：研究结果存在异质性，初治患者 sNfL 更高，与残疾、治疗应答不足相关；Riliprubart II 期中全部队列平均下降 30%，仍需要大型 III 期验证。

• MMN：sNfL 多轻度升高或正常，可用于与肌萎缩侧索硬化鉴别。

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Peripherin：轴索损伤标志物，自身免疫性神经病变患者血清升高； Periaxin：有望成为髓鞘脱失特异性血浆标志物。

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CIDP 血浆组学发现 IRAK-4 水平与疾病活动相关，反映固有免疫激活，不依赖神经损伤。