突破一：颠覆传统认知，首次锁定 FPR1 为 MS 脑内炎症 / 退行核心驱动靶点
此前领域内普遍认为，MS 进展依赖 “外周单核巨噬细胞迁移至 CNS + 神经胶质细胞活化”，现有药物仅针对外周免疫，却无法解决脑内炎症失控与神经退行的临床痛点。施福东课题组通过单细胞测序、脑病灶原位病理验证 +临床大队列分析，首次发现：MS 患者病灶区受损 / 死亡细胞释放的 “线粒体甲酰肽”，会特异性激活甲酰肽受体 1（FPR1）—— 这一靶点正是连接 “脑内炎症区域化” 与 “不可逆神经退行” 的关键枢纽，且其作用完全独立于外周免疫活化，颠覆了既往对 MS 致病机制的认知框架。
突破二：阐明 FPR1 双通路致病机制，为精准干预提供 “分子地图”
施福东课题组进一步构建 “小胶质细胞 / 巨噬细胞 FPR1 选择性敲除鼠模型”，结合人 / 鼠源免疫 - 神经细胞共培养体系，首次解析 FPR1 驱动 MS 进展的双通路机制：
炎症破坏通路：FPR1 直接增强小胶质细胞抗原递呈能力，维持髓鞘反应性 T 细胞在脑内的克隆扩增，直接破坏髓鞘完整性（对应 MS 患者病灶区脱髓鞘核心病理）；
神经退行通路：FPR1 通过激活蛋白激酶 C，促使小胶质细胞 / 巨噬细胞释放活性氧等神经毒性因子，诱发线粒体功能障碍、神经元凋亡及脑萎缩 —— 这一机制首次明确 “脑内区域性免疫调控” 是神经退行的核心诱因，而非外周免疫延伸效应。
图1： 甲酰肽受体1(FPR1)通路维持脑区域炎症（左半球）和诱导神经退行（右半球）；甲酰肽受体1小分子拮抗剂(T0080)能够减缓脑内炎症及神经退行。
突破三：研发BBB穿透性FPR1拮抗剂T0080，实现“从机制到药物”的转化突破
基于 FPR1 靶点机制，施福东课题组联合药物研发团队，通过计算机辅助药物设计从数百万小分子中筛选优化，成功开发出可高效穿越血脑屏障（BBB）的 FPR1 小分子拮抗剂 T0080—— 这是全球首个针对 MS 脑内靶点的候选药物，且在 3 种 MS 小鼠模型中均验证：T0080 可显著抑制 FPR1 活化，使脑内炎症浸润减少 60% 以上，同时逆转轴突丢失与脑萎缩，为解决 “现有药物无法入脑” 的核心瓶颈提供了全新方案。
持续突破：构建 MS 治疗 “机制 - 药物 - 临床” 完整链条
施福东课题组在 MS 领域的突破并非孤立：
2022 年，课题组在《Cell》（史凯斌等，PMID: 35709748）首次揭示 “骨髓髓系细胞经 CCR5 迁移至 CNS 促 MS 进展” 机制；
基于此与上海药物研究所柳红课题组合作共同开发的 CCR5 抑制剂 “赛拉维诺”，2025 年 5 月获国家药监局 I 类新药 IND 批准，目前 II 期临床（THIRL-MS）已启动；
此次 FPR1 研究与前者形成 “外周 - 中枢” 协同干预策略，构建了 MS 治疗从基础研究到临床转化的完整链条。
未来，施福东院士课题组将进一步优化 T0080 特性并推进临床试验，其成果不仅有望改写 MS 治疗指南，更可能拓展至脑卒中、阿尔茨海默病等存在 CNS 炎症 / 退行的疾病，为全球数十亿神经功能缺失患者带来新希望。
全文链接：
Yulin Li†, Zhiguo Li†, Pei Zheng, Shuzhen Guan, Yan Li, Nan Yao, Zhihui Qi, Xueyu Zhang, Lei Su, Jing Jing, Siting Wu, Xue Zhao, Meng Wang, Chotima Bottcher, Hans-Gustaf Ljunggren, Friedemann Paul, Luc Van Kaer, Alexei Verkhratsky, and Fu-Dong Shi*. Targeting formyl peptide receptor 1 reduces brain inflammation and neurodegeneration. Science. 2025 VOL. 390, NO. 6774. doi: 10.1126.
URL: https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq1177#abstract
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